Behandelmethoden voor POTS: hoe goed werken ze eigenlijk?

Medicijnen als fludrocortison, midodrine en propanolol: ze zijn inmiddels goed ingeburgerd ter behandeling van POTS. En ook leefstijlaanpassingen als veel drinken, extra veel zout innemen en het trainen van de conditie en beenspieren zijn tegenwoordig gangbare aanbevelingen bij POTS. Maar hoe effectief zijn deze interventies eigenlijk? Op welke basis wordt beslist wie welke behandeling krijgt? Kun je überhaupt voorspellen wat al dan niet zal werken voor jou?

In de praktijk blijken POTS-artsen zich vooral te baseren op hun eigen ervaringen, ervaringen van collega’s en beschrijvingen van individuele gevallen (zogenaamde ‘case studies’), zo schrijven enkele Australische onderzoekers. Zij ontdekten namelijk dat systematisch onderzoek naar behandelmethoden schaars is, en bovendien ook nog eens weinig gestandaardiseerd en vaak onvolledig.

metaanalyse

Meta-analyse

De wetenschappers voerden een zogenaamde meta-analyse uit: ze onderzochten wat er tot nu toe uit onderzoek naar POTS-behandelingen is gebleken, en legden de gebruikte onderzoeksmethoden kritisch onder de loep.

Hiervoor speurden ze allereerst de hele wetenschappelijke POTS-literatuur af, op zoek naar studies over de werkzaamheid van behandelingen voor POTS. Uit die rapporten selecteerden ze enkel de studies die voldeden aan de minimumvereisten om medische interventies betrouwbaar te kunnen evalueren. Zo verzamelden ze alle studies waarin minstens vier patiënten werden behandeld gedurende minstens vier weken. Ze vonden in de hele wetenschappelijke literatuur slechts een schamele 28 van dergelijke studies.

Bovendien werd in slechts drie van deze 28 onderzoeken de betrouwbaarste wetenschappelijke onderzoeksmethode gebruikt: het ‘gerandomiseerde gecontroleerde experiment’. Hierbij krijgt één groep patiënten het middel waar het om gaat toegediend, en een andere groep een placebo (bvb. een pil zonder werkzame stoffen erin). Patiënt noch behandelaar weten tijdens de behandeling in welke groep zij zitten. Meer over dit soort onderzoek lees je in het kader onderaan deze pagina.

De andere 25 studies hanteerden allemaal een minder betrouwbare onderzoeksmethode: de gevalsbeschrijving (‘case study’) zonder controlegroep. Hierin doet de onderzoeker simpelweg verslag van het toedienen van een bepaalde behandeling bij één of meer patiënten.

Effectiviteit van behandelmethoden

Na het verzamelen van de 28 studies naar POTS-behandelingen gingen de onderzoekers na hoe effectief deze behandelingen POTS-symptomen verminderden. Ze berekenden bij elk onderzoek het percentage patiënten bij wie de behandeling een positief effect had. Hierbij hielden ze er geen rekening mee of het om een groot positief effect ging om of een klein effect. We weten dus niet of de patiënten zich spectaculair beter voelden, of maar een ieniemienie klein beetje. Ook weten we niet in hoeverre de patiënten last hadden van negatieve effecten zoals neveneffecten, wisselwerkingen of verslechtering van symptomen. De behandelingen werden ingedeeld volgens hun beoogde effect.

Bloedvolume verhogen

Het verhogen van de zout- en vochtinname verbeterde de symptomen bij ongeveer de helft van de patiënten. Wel viel het de onderzoekers op dat deze methode vooral getest werd bij patiënten met relatief milde symptomen die nog geen andere behandeling hadden geprobeerd. Een gemakkelijke groep patiënten dus. Inname van fludrocortison (Florinef) had een positief effect bij ongeveer drie kwart van de geteste patiënten. Regelmatige intraveneuze toediening van zoutoplossing verminderde de symptomen bij meer dan 90% van de onderzochte patiënten. Hier werden dan weer vooral patiënten getest voor wie alle andere behandelingen hadden gefaald.

(Helaas brengt regelmatige toediening van intraveneuze zoutoplossing ook ernstige risico’s met zich mee. Om die reden wordt het niet courant gebruikt.)

Vasoconstrictie verbeteren

Medicijnen die de vasoconstrictie (samenknijpen van de vaten) verbeteren lieten een wisselend beeld zien. Midodrine (Gutron) bleek beduidend beter te werken dan zout alleen. Jonge patiënten rapporteerden in 66% tot 90% van de gevallen een positief effect, en ook voor meer dan de helft van de volwassen bevraagde patiënten verminderde midodrine de symptomen. Droxidopa bleek dan weer niet erg effectief. Slechts een kwart van de onderzochte patiënten rapporteerde een positief effect. Maar dat kan komen doordat de geteste patiënten eerder ook al weinig effect ondervonden van vasoconstrictors. Het effect van octeotride is moeilijk te evalueren omdat aan de studies ook orthostatisch intolerante patiënten zonder POTS deelnamen en in de rapportering geen onderscheid werd gemaakt. Het effect lijkt echter positief voor meer dan de helft van de beschreven patiënten.

(Zowel Midodrine als Droxidopa vallen overigens zowel in België als Nederland buiten de lijst van vergoedbare medicatie. Ze kunnen (op voorschrift) ingevoerd worden uit het buitenland.)

Hartritme vertragen

Bètablokkers hebben een positief effect bij iets meer dan de helft van de gebruikers. Selectieve bètablokkers zoals metoprolol en bisoprolol bleken iets effectiever dan niet-selectieve bètablokkers zoals propranolol en atenolol. Het is echter de vraag hoe veelzeggend deze resultaten zijn. De bètablokkers bleken dan wel duidelijk de hartslag te verminderen, maar gerandomiseerde gecontroleerde studies vonden geen verschil in symptoomvermindering tussen bètablokkers en een placebomiddel of een verhoogde zout- en vochtinname. Dat zou erop wijzen dat het verlagen van de hartslag niet automatisch leidt tot vermindering van symptomen. Ivabradine (Procoralan) lijkt in dat opzicht iets effectiever. Het verminderde de symptomen bij 64% van de gebruikers, zelfs bij patiënten bij wie andere behandelingen geen effect hadden.

Cardiovasculaire training

Training lijkt effectief te zijn bij de mensen die het volhouden. Er is echter een heel grote uitval (mensen die het niet volhouden) bij de deelnemers aan trainingsprogramma’s. Het is onduidelijk hoe dat komt. In een studie bij mannelijke leger-rekruten met POTS verminderde joggen bij ongeveer 60% van de deelnemers de symptomen. In een andere studie werden 25 patiënten onderworpen aan een geleidelijk opbouwend trainingsprogramma van drie maanden. Een kwart van de deelnemers slaagde er niet in om het programma vol te houden tot het einde. Bij alle volhouders was de hartslagstijging bij staan na afloop van het trainingsschema wel sterk verminderd. Ze bereikte zelfs niet langer het POTS-criterium. Ondanks deze hartslagdaling rapporteerde ongeveer de helft van de volhouders echter geen verbetering, of zelfs een verslechtering van het dagdagelijkse sociale functioneren. Bij een grotere online studie met meer dan 250 patiënten was de groep volhouders zelfs te klein voor conclusies over effectiviteit.

Diversen

Verder rapporteren enkele kleinschalige gevalsbeschrijvingen symptoomverbetering bij de helft tot drie kwart van de onderzochte patiënten via erythropoetine (EPO) met ijzersuppletie, pyridostigmine (Mestinon), modafinil (Provigil, Modiodal) of methylfenidaat (Ritalin, Rilatine, Concerta, …).

Algemene  conclusies

Het liefst zou je na zo’n uitgebreide meta-analyse concluderen welke behandeling voor POTS het beste werkt voor welke patiënt. Helaas bleek het nog absoluut niet mogelijk om dat soort conclusies te kunnen trekken. Als het Australische onderzoek iets duidelijk maakt, is het namelijk dat er belangrijke gaten zitten in onze kennis over de effectiviteit van verschillende behandelmethodes. Er is niet alleen veel meer onderzoek nodig naar de effectiviteit van POTS-behandelingen, maar het onderzoek moet ook een stuk grootschaliger en de onderzoeksmethodes meer gedegen.
Door het gebrek aan kennis kunnen behandelaars en patiënten op dit moment nog maar moeilijk inschatten welke behandeling in welke situatie de grootste slaagkansen heeft. Behandeling wordt daarmee een verhaal van trial en error – het één voor één uitproberen van behandelingen – waarbij veel kostbare tijd, levenskwaliteit en financiële middelen verloren gaan.

Het Australische onderzoeksteam formuleerde dan ook een aantal pijnpunten in het bestaande onderzoek:

Nevenwerkingen

Ten eerste missen we bij zo goed als alle studies rapportering van nevenwerkingen of negatieve effecten. We willen bij het kiezen van een behandelwijze immers niet alleen rekening houden met de effectiviteit, maar ook met de mogelijke risico’s. Bestaand onderzoek vermeldt deze risico’s maar zelden en beschrijft bovendien meestal enkel de patiënten die de therapie tot op het einde vol hielden. De patiënten die uitvielen deden dat nochtans vermoedelijk omdat de behandeling geen effect had, of zelfs negatief uitdraaide. Deze selectieve rapportering geeft dus een vertekend positief beeld.

Publicatiebias

Bovendien bestaat er zoiets als ‘publicatiebias’. Studies die geen positief effect kunnen aantonen worden vaak niet gepubliceerd en belanden ergens onderaan een lade. We krijgen daardoor alleen de succesverhalen te zien. Hierdoor lijkt de effectiviteit van een therapie vaak groter dan ze in werkelijkheid is. We hebben dus nood aan studies die zowel de positieve als negatieve of ontbrekende effecten van een behandeling in kaart brengen.

Teveel variatie

De patiëntenpopulatie uit verschillende studies is vaak heel gevarieerd wat betreft leeftijd en ernst van symptomen. Aan de ene studie doen bijvoorbeeld vooral oudere patiënten met milde symptomen mee, aan de andere vooral jonge patiënten met een veel ernstiger ziektelast, en aan een derde studie weer jonge patiënten met milde symptomen. Deze variatie maakt het moeilijk om effecten van verschillende studies met elkaar te vergelijken: je weet niet of de ene behandeling echt effectiever was dan de andere, of dat de patiënten gewoon makkelijker behandelbaar waren. Er is geen onderzoek voorhanden dat bij de evaluatie van een behandelmethode rekening houdt met deze individuele verschillen.

Criterium van effectiviteit

Het is daarnaast opvallend dat in bijna elk onderzoek wel een ander criterium wordt gebruikt om vast te stellen hoe effectief de behandeling was. Veel studies gebruiken vragenlijsten waarin de patiënt zelf aangeeft hoe hij of zij vertelt hoe het met hen gaat. Bij het ene onderzoek moet de patiënt hier invullen hoe het met diens algemene levenskwaliteit gaat, bij het andere wordt de patiënt gevraagd om in te schatten hoeveel last hij of zij had van een aantal specifieke symptomen. Andere studies gebruiken objectief meetbare factoren, zoals de mate waarin de hartslag versnelt wanneer je van een liggende naar een staande houding gaat. Ook deze variatie maakt het bijna onmogelijk om behandelingen met elkaar te vergelijken.

Een standaard meetmethode

We hebben dus behoefte aan een standaard manier om de ernst van de symptomen te meten. Een goede objectieve meting zou natuurlijk de stijging van de hartfrequentie bij staan zijn. Het probleem daarmee is echter dat die stijging onvoldoende samenhangt met de ernst van het geheel aan symptomen: een hogere hartslagstijging betekent bijvoorbeeld niet dat de patiënt ook duizeliger wordt dan bij een minder hoge hartslagstijging. Een vragenlijst die de patiënt vraagt naar diens levenskwaliteit en welbevinden is dan misschien zinvoller, alleen hangt levenskwaliteit natuurlijk wel van meer factoren af dan van de POTS-klachten op het moment van de meting. Levenskwaliteit in het algemeen is daarom ook niet geschikt als criterium. Er moet dus beter nagedacht worden over welke vragen relevant zijn bij de beoordeling van een behandeling. En een dergelijke gestandaardiseerde vragenlijst zou moeten worden gebruikt in elk onderzoek zodat de resultaten over studies heen kunnen worden vergeleken.

Biomarkers

Naast vragenlijsten is er ook dringend nood aan meer kennis over meetbare biologische factoren (ook wel biomarkers genoemd) die informatie geven over de impact van de aandoening voor de patiënt. Hartfrequentie is, zoals eerder aangegeven, een slecht criterium. Het is dus een kwestie om andere meetbare factoren te vinden die samenhangen met de ernst van de symptomen zoals die door de patiënt zelf worden ervaren. Zaken zoals de concentratie van noradrenaline in het bloed, meting van het bloedplasmavolume, de hoeveelheid bloed in de kuitspieren (maat van pooling), de uitscheiding van zout in de urine, enz. kunnen hiervoor mogelijk interessant zijn.

Er is voor wetenschappers dus nog veel werk aan de winkel. Hopelijk zorgt de sterk verhoogde academische interesse in dysautonomie, zoals we die de laatste tijd gewaar worden ervoor dat al deze vragen binnenkort een antwoord krijgen en dat patiënten in de toekomst kunnen genieten van een gerichte behandeling op maat.

Het gerandomiseerde gecontroleerde experiment

Het doel van een wetenschappelijke studie is om erachter te komen welk effect je kunt verwachten van een specifieke behandeling. Onderzoekers hopen natuurlijk dat de patiënten zich tijdens of na de behandeling een stuk beter zullen voelen en dat hun symptomen verminderen of verdwijnen. Maar stel dat de symptomen bij een patiënt inderdaad verbeteren, dan betekent dat nog niet automatisch dat dat aan de behandeling te wijten is.

Er bestaan namelijk nog veel andere redenen waarom iemand zich beter of slechter kan gaan voelen.

  • Ten eerste zijn veel aandoeningen helemaal niet zo stabiel. De symptomen van POTS bijvoorbeeld fluctueren, zowel over dagen heen, als over weken, maanden en zelfs jaren. Niet zelden verbeteren of verslechteren POTSies zonder aanwijsbare reden spontaan, soms tijdelijk, soms permanent.
  • Ten tweede leven patiënten tijdens het uittesten van een behandeling uiteraard niet in een bubbel. Ze zijn onderhevig aan niet-controleerbare invloeden zoals het weer, gebeurtenissen in hun leven, rondgaande virussen, hormonale schommelingen en dergelijke. Of ze besluiten op eigen houtje om nog tijdens de behandeling van dieet te veranderen, een trainingsprogramma te gaan volgen of iets anders te doen wat de symptomen kan beïnvloeden.
  • Tot slot bestaat er nog zoiets als een placebo-effect. Als patiënt kun je zo gaan geloven in de geneeskundige kracht van een bepaalde pil, dat je je zomaar (meestal tijdelijk) wat beter gaat voelen – ook als het pilletje zelf eigenlijk niks doet. Of je kan door deel te nemen aan de studie op zich zodanig op symptomen beginnen letten, dat de manier waarop je die ervaart vanzelf verandert.

Het is dus belangrijk om als onderzoeker te achterhalen of een verbetering of verslechtering van de onderzochte symptomen echt het gevolg zijn van de behandeling, of een kwestie van toevallige fluctuatie, omgevingsinvloeden of een placebo-effect. En dit doe je het beste met een gecontroleerd experiment.

Bij zo’n experiment onderzoek je meerdere patiënten tegelijk: hoe meer patiënten, hoe beter. De patiënten worden in twee groepen verdeeld. De ene groep krijgt de behandeling waarin we geïnteresseerd zijn. De andere groep, de controlegroep, krijgt een placebo-behandeling, bijvoorbeeld een pilletje zonder werkzame stoffen erin.

De onderzoekers testen voor, tijdens en na het experiment hoe het met de symptomen van de patiënten zit. Ze kijken niet alleen of de symptomen van de behandelde groep aan het eind van het experiment zijn verbeterd, maar vooral of ze verschillen van die van de controlegroep. Vaak zie je dat ook de placebo-groep aan het eind van het experiment wat minder symptomen rapporteert. Pas als de symptomen van de behandelde groep duidelijk nóg sterker zijn verminderd, kun je concluderen dat de behandeling waarschijnlijk effectief was.

 

Zin om zelf nog eens de cijfers in te duiken? De meta-analyse vind je hier:

Rachel Wells, Adrian D. Elliott, Rajiv Mahajan, Amanda Page, Valeria Iodice, Prashanthan Sanders, Dennis H. Lau. (2018). Efficacy of Therapies for Postural Tachycardia Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clinic Proceedings, 93 (8), 1043-1053, doi: 10.1016/j.mayocp.2018.01.025.

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s